如何升级脓毒性休克患者的血管加压药和糖皮质激素治疗？
How I escalate vasopressor and corticosteroid therapy inpatients with septic shock
我是如何对脓毒性休克患者血管
重症行者翻译组 单可记翻译
病例示范，第1部分：
一名65岁女性房颤患者，因发热和排尿困难到急诊室就诊。初始血压为75/40(MAP 52 mmHg)，心率为95次/分钟，呼吸室内空气，SPO292%。四肢温暖且血流充足。给予患者乳酸林格氏液治疗，直到通过多种评估方法证实患者不再有容量反应性，给予抗生素治疗社区获得性泌尿系脓毒症。但患者仍然低血压，血压82/45(MAP 57 mmHg)。血乳酸为2.5g/L（译者注：原文如此，怀疑单位应该为mmol/L）。床旁超声心动图显示双侧心室功能轻度降低，舒张功能障碍1级（较之前无变化）。请求ICU团队帮助，包括启动升压药物治疗。在与患者讨论以确定升压药物治疗是否符合她的目标后，利用外周静脉通路开始使用去甲肾上腺素，并将患者转到ICU。
一线去甲肾上腺素有例外吗？
我们很少使用其它药物替代去甲肾上腺素作为脓毒性休克时一线治疗的血管加压药。对于有房颤或其他室上性心律失常风险的或患者本身患有房颤或其他室上性心律失常的患者，以及预计对快速心室反应耐受性差的患者（如心脏储备差的患者），我们考虑使用血管加压素（vasopressin）或去氧肾上腺素代替去甲肾上腺素作为初始选择的血管加压药。
十多年来，指南推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线升压药，其依据是将去甲肾上腺素（主要机制为α1受体激动剂，另有β1受体激动剂作用）与其他具有不同作用机制的升压药（如血管加压素、去氧肾上腺素、多巴胺和肾上腺素）进行比较的随机临床试验。尽管一项随机研究发现，去甲肾上腺素与多巴胺相比，心律失常的风险较低，但另外两项随机研究在比较去甲肾上腺素与多巴胺以外的替代性升压药时，并未显示死亡率或其他以患者为中心的结果之间存在差异。因此，指南仅在与多巴胺相比较时将去甲肾上腺素的优先级别推荐为“高”。虽然我们通常开始使用一线的去甲肾上腺素，但当去甲肾上腺素的肾上腺素能相关副作用预计或似乎会导致临床失代偿（例如房颤引起的快速心室率）时，我们偶尔也会考虑使用那些无β1受体激动剂作用的的药物（血管加压素或去氧肾上腺素），这是基于准实验性观察证据，即在脓毒症和房颤患者中，与去甲肾上腺素相比，初始选择去氧肾上腺素可适度改善对心率的控制。
一旦开始使用去甲肾上腺素，平均动脉压（MAP）的目标应该是多少？
对于大多数脓毒性休克患者，我们的MAP目标在60-65mmHg。
65 mmHg的MAP目标的历史是基于大脑自动调节通常在MAP低于60mmHg时开始急剧下降的证据。最近的研究表明，休克期间MAP目标高于65mmHg是具有潜在有害的，它会增加室上性心动过速和潜在死亡的风险。一项纳入了65名年龄≥65岁的血管舒张性休克患者的研究显示，这65名患者随机分配到MAP目标为60-65mmHg组或常规治疗组，结果发现两组之间90天的全因死亡率无差异，在调整预先指定的基线变量后，较低的MAP目标可能是死亡率降低的信号。
用于输注血管加压药物的中心静脉导管（CVC）应该何时放置？
对于开始使用低剂量去甲肾上腺素（例如<15 μg/min或<0.3μg/kg/min）的患者，我们通常通过外周静脉导管开始去甲肾上腺素输注，然后评估是否需要另一种导管类型。对于预计需要去甲肾上腺素超过24-48小时，但血液动力学稳定并需要低剂量去甲肾上腺素的患者，我们通常根据当地医疗机构的专业知识和经验，转而通过“中心静脉导管”导管输注。对于持续不稳定或需要更高的去甲肾上腺素剂量、其它的升压药物或用于其他输注的额外通道的患者，我们会迅速切换为通过CVC输注。
出于对升压药外渗以及由此而导致的组织损伤的担忧，曾经历史性地限制了对通过CVC使用升压药物的输注方式（译者注：根据上下文，此处应该为外周静脉通道，而非CVC，出于对原文的尊重，译者未对此处擅自改动）。然而，最近的证据表明，在一项包括7项研究（纳入1，382名患者）的系统综述中，在<72小时内，通过外周导管输注血管加压药使用时药物外渗的风险<5%，但该研究并未报告组织坏死或肢体缺血事件。此外，与通过CVC输注相比，通过外周静脉给予升压药物可以减少启动升压药治疗的时间。这些数据成为拯救脓毒症运动（SSC）指南中的一个“弱”推荐的依据，即立即启动外周血管加压药以尽快恢复MAP，而非延迟其启动直到放置CVC。
什么时候我们应该考虑增加第二种升压药物？
我们通常在当去甲肾上腺素的剂量接近15μg/min（或0.3μg/kg/min），并存在增加升压药物的需求时，开始对脓毒性休克患者使用第二种升压药，这种做法通常符合SSC指南和目前的研究证据。
当中等剂量的初始升压药物不能达到灌注目标时，增加另一种升压药或增加当前药物剂量的决定必须考虑每种方法的预期益处（改善心输出量、血压、灌注）和风险（增加心律失常、指端缺血的风险）。几乎没有直接证据指导有关增加二线升压药物的决策。在脓毒性休克中，当去甲肾上腺素剂量接近0.25-0.5μg/kg/min时，目前的指南提供了一个“弱”的推荐，即在去甲肾上腺素中加入血管加压素（vasopressin）。弱推荐的缘由来自于一项荟萃分析，在该分析中综合临床结果观察到，通过添加血管加压素可起到节省儿茶酚胺血管加压药物的效应。例如，一个对23项试验的荟萃分析显示，在使用去甲肾上腺素的这一组患者中加入血管加压素后，其房颤的发生率降低，但对病死率和肾脏替代治疗的影响却不一致。4项试验的单个患者水平荟萃分析显示与病死率无关，但心律失常减少，指端缺血增加，儿茶酚胺中加入血管加压素对肾脏替代治疗需求的影响不一致。
在缺乏显示血压变化和去甲肾上腺素剂量并发症发生率的剂量-反应阈值的情况下，可以通过实际考虑和试验的间接证据来决定第二次升压药开始的最佳时机。实际考虑因素包括所需升压药增加的速度和二级升压药的可获得性——快速失代偿患者的一级升压药剂量增加不应延迟，应等待二级升压药。然而，对于去甲肾上腺素需求增加的患者，临床医生应计划在休克早期增加第二种升压药。尽早使用二级升压药的基本理由包括VASST试验的亚组分析，该试验比较了加用血管加压素的去甲肾上腺素组和单用去甲肾上腺素组，结果显示在纳入患者时接受较低去甲肾上腺素剂量（<15μg/min）的患者中，随机接受血管加压素的患者死亡率较低。同样，血管加压素对比去甲肾上腺素的VANISH试验招募了休克发作6小时内的患者，并显示增加血管加压素后肾脏替代治疗的需求减少。
第二种升压药应该选择什么？
血管加压素是我们一线药物的第二个选择
关于选择第二种升压药的决定应该以升压药治疗的目标为指导。一般来说，在分布性休克中，血管升压治疗的目标是增加受损的血管收缩，以达到血液动力学为目标，而不是增加并发症，尤其在没有证据表明由于心输出量受损而不能达到灌注目标的情况。
目前的指南建议将血管加压素作为首选的二级升压药，主要是因为有证据表明血管加压素可以减少肾脏替代治疗和心律失常的需求，并且已经被充分研究为实现血液动力学目标的二级升压药物。然而，如果心律失常的可能性较小（例如，较年轻的患者），指端缺血是一个主要问题（例如，雷诺综合征的病史或指端缺血的早期迹象），或心输出量受损被认为是导致休克的原因（例如，合并脓毒性心肌病和分布性休克），那么我们倾向于将肾上腺素作为二级血管升压药物。然而，支持肾上腺素作为二级血管升压药的证据很少，并且鉴于肾上腺素通过与去甲肾上腺素相同的肾上腺素能受体发挥作用，联合使用去甲肾上腺素和肾上腺素可能不像通过非儿茶酚胺机制发挥作用的药物（如加压素或血管紧张素II）那样容易实现血流动力学目标。尽管由于成本考虑和临床结果的获益证据不足，我们不常规使用血管紧张素II作为二级升压药，但血管紧张素II确实加快了MAP目标的实现。
对于进行性恶化的休克应该考虑哪些辅助治疗？
对于升压药物需求不断增加的患者，通常在开始第二次升压药时，我们会加用皮质类固醇（氢化可的松50mg，静脉注射，每6小时+ 氟氢可的松50ug，每日口服，连续7天，无减量）。
已对多种治疗方法进行评估，以改善休克患者的血流动力学。这些药物包括皮质类固醇、亚甲蓝、维生素（如维生素C或维生素B1）或这些药物的组合。
皮质类固醇是研究最充分的休克辅助药物，具有多种潜在的作用机制，包括免疫效应和对内皮糖皮质激素受体的直接作用，以减轻血管瘫痪。有强有力的证据表明，中低剂量（<400 mg/d氢化可的松或等量的其他激素）的皮质类固醇具有升高血压（平均MAP增加5mmHg）和缩短休克持续时间（升压药使用时间平均减少1.5天）的作用。然而，皮质类固醇可能会增加不良事件，如高血糖、高钠血症和肌无力。2019年对超过12，000名患者的61项脓毒症试验的荟萃分析显示，皮质类固醇对降低死亡率有少量益处（RR0.91，95% CI0.84-0.99）。因此，指南建议对感染性休克和“持续需要升压药”的患者使用皮质类固醇。对升压药具有较高需求（而非较低需求）的患者开始使用皮质类固醇的基本理由包括皮质类固醇可能作为升压药节省剂来减少通常在较高剂量下出现的升压药物相关不良反应的理念，这一假设得到了试验和模型研究的支持，表明皮质类固醇仅对入组时具有较高基线升压药物需求的患者的休克有益。
氟氢可的松和氢化可的松的合用使用理由有以下三个。第一，证明皮质类固醇临床益处的两个最大试验同时使用了氢化可的松和氟氢可的松，而单独评估氢化可的松的试验没有显示出对死亡率的益处；第二，一项直接比较氟氢可的松加氢化可的松与单独使用氢化可的松的试验发现，接受氟氢可的松加氢化可的松治疗的患者的住院死亡率绝对降低了3%，但不足以检测临床可行的效果。第三，不使用氟氢可的松的主要理由是，在使用临床剂量的情况下，氢化可的松具有与氟氢可的松相似的钠潴留活性；然而，除了钠潴留外，盐皮质激素还有多种功能，包括神经抗凋亡作用、肺泡上皮细胞的肺泡液体清除和先天免疫系统的激活作用。因此，钠潴留之外的多种效应可以通过联合使用氟氢可的松和氢化可的松提供额外的益处。
虽然根据APROCCHSS试验，我们使用了连续7天皮质类固醇，且无减量的方案，但其最佳持续时间仍不确定，关于停用皮质类固醇预防反跳性低血压的风险/益处，存在混合证据。如果停用没有减量的皮质类固醇后，休克复发，我们考虑重新使用类固醇，并开始进一步评估休克的原因。
关于亚甲蓝作为升压药物的辅助药物的研究很少。辅助性的亚甲蓝治疗脓毒性休克的初步试验显示，与对照组相比，MAP和心率均有改善，这可能是通过抑制一氧化氮（NO）的途径来实现的。鉴于目前缺乏亚甲蓝对患者预后有益的数据，我们保留了对多种血管加压药和皮质类固醇治疗的难治性休克患者使用亚甲蓝，目的是暂时升高血压，以便开始其他有望改善长期预后的治疗（如感染灶的控制）。
基于一项潜在有希望的小型自身对照（实施前与实施后）研究的结果，多项近期试验研究了大剂量维生素C的潜在益处（使用或不使用皮质类固醇或VitB1，这通常被称为“代谢复苏”）。然而，多个随机试验却未能显示休克期间使用维生素C的益处或危害。因此我们尚未使用基于维生素C或VitB1的‘代谢复苏’的方案来治疗脓毒性休克。
病例示范，第2部分：
24小时后，患者情况需要去甲肾上腺素增加到0.5μg/kg/min。放置了一个中心静脉导管。
患者的氧需和升压药物的需求逐渐改善。根据病原学培养结果，抗生素被缩小到覆盖大肠杆菌导致的泌尿系来源的脓毒症。
逐渐好转后，在住院第5天，患者的病情恶化。尽管去甲肾上腺素0.5μg/kg/min，血管加压素2.4U/小时（0.04U /min），随后添加肾上腺素0.3μg/kg/min，但患者仍出现间歇性低血压。血压95/40（MAP57 mmHg），心率110次/分。开始使用氢化可的松和氟氢可的松。四肢出现花斑，毛细血管再充盈时间（CRT）为4秒。血乳酸为4.5g/L（译者注：原文就是这个单位）。排除了出血、腹腔高压综合征或气胸的证据，床旁超声心动图无变化，排除了心包填塞、无新出现的左右心室功能障碍或流出道梗阻的证据。
对于持续或恶化的休克，应该考虑哪些诊断评估？
尽管对最初的感染源进行了控制和复苏，但恶化或持续的休克提示应考虑额外的诊断评估。在表中显示了脓毒症期间初始感染源的控制和稳定后休克恶化的常见原因和推荐的评估内容。导致休克恶化的因素通常包括院内感染引起的分布性休克、肺栓塞或腹腔高压综合征引起的梗阻性休克，或脓毒性心肌病或心律失常引起的心源性休克。
在达到多少剂量时，我们可以停止进一步增加升压药物的剂量？
有关这一问题，我们没有设定达到何种特定剂量时停止去甲肾上腺素或肾上腺素的剂量增加。
目前没有证据表明MAP对较高剂量的去甲肾上腺素或肾上腺素有渐近线反应（译者注：“渐近线”是一数学术语，是指曲线上一点M沿曲线无限远离原点或无限接近间断点时，如果M到一条直线的距离无限趋近于零，那么这条直线称为这条曲线的渐近线，此处理解为升压药物的“封顶效应”或者“天花板效应”），因此我们没有进一步增加这些升压药物的任意剂量限制；然而，我们通常不会将血管加压素滴定至2.4U/小时 （0.04U /min）以上，因为担心较高剂量时会降低心输出量和冠状动脉/内脏灌注。对接受大剂量升压药治疗的脓毒性休克（>1μg/kg/min去甲肾上腺素及其等效量的其它药物）的患者进行评估的研究发现，存活率为10%-54%。在APROCCHSS试验中，1086名接受去甲肾上腺素治疗的患者的平均去甲肾上腺素剂量为1.08μg/kg/min，111名接受肾上腺素治疗的患者的平均去甲肾上腺素剂量为2.01μg/kg/min。本试验的90天存活率为53.9%。
难治性休克期间应放置中心动脉导管（CVC）吗？
由于中心动脉压能最好地描述重要器官的灌注压，我们经常为那些看似难治性休克的患者放置中心动脉导管（股动脉或腋动脉），这些患者尽管增加了升压药剂量，但临床表现仍在恶化。
尽管拯救脓毒症指南“弱”推荐有创动脉压监测优于非创动脉压监测，但没有明确动脉压监测应该是选择中心的还是外周的有创动脉压。基于桡动脉压而非中心动脉压的血流动力学管理可能导致过度使用升压药物。一项研究发现，从股动脉测量的收缩压和平均动脉压要高于桡动脉部位的，14例患者中有11例在更换中心动脉导管后立即减少了升压药物的剂量。
酸中毒应该纠正吗？
对于具有通气储备的严重酸血症、急性肾损伤和难治性休克患者，我们给予碳酸氢钠，使目标pH值高于7.3，如果酸血症仍未得到控制，则开始持续肾脏替代治疗。
酸中毒损害了血管反应性和β肾上腺素能受体的结合。碳酸氢钠和肾脏替代治疗可以暂时纠正酸中毒。BICAR-ICU试验随机对有严重酸血症的危重成人进行碳酸氢钠（4.2%[500mEq/L]，直至1L）输注或不输注碳酸氢钠，发现在急性肾损伤患者中，接受碳酸氢钠输注的患者比未接受碳酸氢钠输注的患者死亡率更低，且不使用升压药物的天数更多。我们需要患者有能力安全地增加分钟通气量，以补偿碳酸氢盐给药后可能产生的CO2增加。
病例示范，第3部分：
患者的血培养结果显示为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。开始使用合适的抗生素并更换患者的静脉导管。患者的血乳酸和血管瘫痪得到改善，但是，患者仍然需要0.3ug/kg/min的去甲肾上腺素和血管加压素以维持血压。血压90/50(MAP 63) mmHg，心率95次/分。床旁超声心动图无变化，重复培养结果呈阴性。
停用升压药的方法应该是什么？
对于同时接受两种升压药但临床症状有改善的患者，我们首先停用去甲肾上腺素，然后再停用血管加压素。
关于停用升压药的数据相对较少。在接受去甲肾上腺素和血管加压素治疗的脓毒性休克患者中进行的几项小规模、单中心观察性研究发现，首先停用血管加压素会导致低血压的发生率增加，这表明应该首先停用去甲肾上腺素。
病例示范，第4部分：
患者的四肢温暖且灌注良好，精神状态和肾功能都正在改善，但在试图停用低剂量血管加压素（2.4U /h，0.04 U/min）的过程中出现了60mmHg的MAP。
持续性血管瘫痪和无法停用静脉升压药的方法是什么？
对于临床症状改善（器官功能障碍逆转）但仍有持续性轻度血管瘫痪的患者，我们将MAP目标降低至60mmHg，以帮助减停升压药物。
没有终末器官灌注不足证据的持续的血管加压药依赖性低血压会限制患者活动、理疗以及从ICU转出。将MAP目标降低到60mmHg是基于MAP目标这一节中讨论的“65试验”（LamontagneF, et al. Effect of Reduced Exposure to Vasopressors on 90-DayMortality in Older Critically Ill Patients With VasodilatoryHypotension: A Randomized Clinical Trial. Jama.2020;323(10):938-949.）。有时，镇静剂也会导致低血压，我们经常调整镇静剂的用量以减少对升压药物的需求。我们还会考虑重复诊断（表）以确定那些可能导致持续血管加压药需求的可能情况（如腹腔内脓肿）。
表. 休克恶化患者的临床考虑 | |
需要考虑的情况 | 诊断策略 |
新出现的或伴随的休克病因 |
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外周动脉压监测低估了实际MAP的可能性 |
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酸中毒导致血管升压药物作用减弱 |
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抑制一氧化氮（NO）诱导的血管舒张 |
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米多君（Midodrine）是一种口服型的α1肾上腺素能激动剂，在美国已被批准用于症状性直立性低血压患者的治疗。它已被用于适应症外，以促进使用静脉血管加压药的撤除；然而，最近的MIDAS试验显示，米多君在加速静脉血管加压药的撤除方面并无益处。值得注意的是，该试验排除了肝功能衰竭和慢性肾功能衰竭的患者，并且在硬膜外镇痛患者的事后亚组分析中发现有益效果。
对于降低平均动脉压目标和尽量减少镇静没有效果的患者，特别是如果患者有肝功能衰竭、肾功能衰竭或神经源性低血压，我们可以尝试使用米多君。使用米多君的一个缺点是，即使出院后也需经常继续使用。我们通常处方10-20mg的米多君，每8小时口服一次，并逐渐减量或出院前停止，以避免出院后继续用药。如果在达到目标MAP方面没有改善，我们会在24-48小时后停止使用米多君。
总结
脓毒性休克患者的治疗可能是复杂的。图中总结了我们建议的治疗脓毒性休克低血压的方法。在大多数患者中，我们首先通过外周静脉或中心静脉导管注射去甲肾上腺素，目标MAP为60-65mmHg。如果去甲肾上腺素剂量接近15μg/min（或0.3μg/kg/min），我们对大多数患者开始使用血管加压素，同时过渡到通过中心静脉导管输注，并给予氢化可的松和氟氢可的松7天。我们还评估了休克的可能伴随原因（表）。对于难治性休克，我们考虑中心动脉压监测和纠正酸中毒。
图.脓毒性休克不同阶段低血压的治疗建议
当轻度血管瘫痪持续存在而不伴有终末器官缺血的证据时，我们将MAP目标降至60mmHg，如有可能，换用或停用镇静剂，并经常试用米多君。
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